Inicialmente, el libro fue publicado bajo el título Relación que dio Alvar Núñez Cabeza de Vaca de lo acaescido en las Indias en la armada donde iba por Gobernador Pánfilo de Narvaez.
Cabeza de Vaca y sus hombres entraron en contacto con unos indios de la Florida que les hicieron creer que había oro muy cerca. Caminaron durante dos semanas en dirección al noroeste hasta encontrar el primer poblado indígena. Sus impresiones serían después reveladas en sus obras. Tras una tentativa de volver, Alvar Núñez y su grupo continuaron rumbo a los Apalaches, sufrieron el cansancio y los ataques indígenas y encontraron mucho oro. El grupo se dirigió entonces de regreso a la costa y en el trayecto fueron atacados varias veces.
Alvar Núñez nunca más vio a su capitán Pánfilo de Narváez, quien se negó a lanzarle una cuerda para rescatar su barco. La barca de Narváez fue arrojada mar adentro por un viento muy fuerte y desapareció.
Cabeza de Vaca consiguió llegar a una isla donde encontraron indios muy amistosos. Allí pudo aprender mucho sobre las costumbres indígenas y sus curas mediante poderes mágicos.
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